Até meados do século XIX, tinha-se uma... vaga ideia da fisiologia do pâncreas, sabendo-se apenas que tal órgão é constituído por glândulas (acinosas) muito semelhantes às salivares, e secretoras de uma enzima (a chamada tripsina) que, através do canal de Wirsung chega ao intestino delgado, contribuindo assim para a digestão. Na Alemanha, quando estudava o pâncreas com o auxílio do microscópio, para a preparação de sua tese de doutoramento, o patologista, fisiologista e biólogo alemão Paul Langerhans (1847-1888) notara o que até então havia passado despercebido a experientes anatomistas: a presença de grupos de ilhotas de glândulas diferentes das acinosas. A descoberta de Langerhans foi anunciada em 1869. O primeiro a avaliar a importância desses grupos foi o patologista e histologista francês Gustave-Edouard Laguesse (1861-1927), que os chamou de ilhotas de Langerhans, em homenagem ao seu descobridor. Em um trabalho publicado em 1893, revelou sua função de secreção interna, ou endócrina.
Enquanto Laguesse realiza suas pesquisas, o médico alemão Joseph von Mering (1849-1908) e o cientista também alemão Oscar Minkowski (1858-1931), ocupados em estudos sobre nutrição, descobriram, acidentalmente, a correlação entre as funções do pâncreas e a doença diabetes. Tudo se iniciou numa conversa durante um almoço na universidade alemã de Strasbourg, quando Mering sugeriu que o suco pancreático não teria influência na digestão da limpanina, um óleo comestível com 6% de ácidos graxos. Minkowski não aceitou a hipótese e propôs a extirpação do pâncreas (operação esta denominada pancreatectomia) de um animal. Mering replicou que a pancreatectomia causaria fatalmente a morte do animal, e desafiou seu colega a realizar a operação. Minkowski aceitou o desafio, e um cachorro por ele operado sobreviveu por quatro semanas. Satisfeito por ter conseguido a prova que buscava, Minkowski desinteressou-se pelo cachorro, que foi entregue aos cuidados de um tratador. No entanto, numa de suas visitas ao animal, notou um aspecto de sujeira na jaula, com ajuntamento de moscas. Chamou a atenção do tratador, que explicou-lhe que tão logo terminava a limpeza o cachorro sujava de novo, com urina. Depois de uma breve reflexão, Minkowski associou a fato a um dos sintomas do diabetes: secreção excessiva de urina. Apanhou um pouco da urina do solo e, ao analisá-la, notou altíssima concentração de 120 gramas de glicose por litro. Sem o pâncreas o cachorro ficara diabético.
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